Despre Țesutul adipos, ”în alb și negru”

Țesutul adipos este de două tipuri:

• țesutul adipos alb(white adipose tissue – WAT)
• țesutul adipos brun (brown adipose tissue – BAT), cu funcții diferite, al căror echilibru este esențial pentru menținerea homeostaziei energetice [1,2,6].

Țesutul adipos alb (WAT) este principalul depozit de stocare al organismului, funcțiile sale fiind lipogeneza și lipoliza, controlând depozitarea carbohidraților și acizilor grași sub formă de trigliceride și degradarea acestora cu eliberarea acizilor grași în circulația sangvină. Adipocitele WAT au aproape tot volumul celular ocupat de lipide, cu nucleul și restul organitelor dispuse periferic, prezentând un număr redus de mitocondrii. De asemenea, el acționează drept izolator termic, conferă protecție mecanică și secretă molecule implicate în reglarea mai multor procese metabolice și inflamatorii [1-3,5,6].

Acest țesut este format din mai multe tipuri de celule, peste 90% fiind adipocite, restul fiind celule endoteliale, fibroblaști, macrofage, monocite, pre-adipocite sau celule stem. Afectarea funcționării normale a țesutului adipos, întâlnită în stări precum obezitatea, poate conduce la modificarea compoziției acestuia, celulele non-adipocitare ajungând să aibă o proporție de până la 50%. Numărul de adipocite mature format în copilărie și adolescență rămâne constant, variația ulterioară a volumului țesutului adipos este dată de creșterea sau scăderea depozitelor de trigliceride de la acest nivel [5].

În mod normal, WAT se găsește la nivelul trunchiului și subcutanat, însă și intramuscular, periarticular, retroorbital sau perivascular. Adipozitatea viscerală este strâns legată de inflamație, rezistență la insulină și diabet zaharat de tip 2, însă cea de la nivel subcutanat este mai puțin implicată în procesele inflamatorii, având o susceptibilitate mai mare la „brunificare”. De asemenea, țesutul adipos perivascular prezintă același profil proinflamator similar celui visceral [1,4,6].

Spre deosebire de adipocitele WAT, cele ale țesutului adipos brun (BAT)sunt bogate în mitocondrii, fiind implicate în menținerea temperaturii normale a corpului prin termogeneză, consumând acizii grași pentru a produce căldură [1-2,5,6]. La naștere, BAT se găsește la nivelul gâtului, supraclavicular, paravertebral și în jurul vaselor de sânge, treptat fiind înlocuit cu WAT [2,5]. Termogeneza determinată de acesta este esențială pentru nou-născuți, însă organismele adulte prezintă mai multe modalități prin care își mențin temperatura corpului [1,2].

Cu toate acestea, s-a demonstrat existența BAT și la adulți, fiind evidențiată în regiunea cervicală, supraclaviculară, periaortică sau perirenală, iar funcția termogenică a acestuia ar putea fi utilizată în terapia obezității [3,7]. Însă scăderea depozitelor adipoase au drept consecință scăderea nivelurilor serice de leptină, adipokină implicată în homeostazia țesutului gras. Acest lucru determină o scădere a activității tiroidiene și simpatice, atrăgând după sine o scădere a ratei metabolice și o tendință la recâștigare a greutății pierdute. Deși s-a demonstrat că activitatea BAT poate fi influențată farmacologic sau comportamental, există semne de întrebare privind utilitatea sa pentru scăderea greutății. Creșterea activității acestuia pare a fi mai potrivită pentru menținerea greutății atinse prin intermediul altor metode de scădere în greutate, farmacologice sau de modificare a stilului de viață, contracarând adaptarea metabolică ce survine în urma pierderii în greutate marcate [3].

Recent, a fost descris și țesutul adipos bej, care nu are o localizare specifică, spre deosebire de WAT sau BAT, deoarece formarea sa este inductibilă. Acesta provine din WAT sub influența mai multor stimuli, proces numit „brunificarea” țesutului adipos alb [5]. În studiile pe șobolani, s-a arătat că adipocitele suferă modificări în funcție de nevoile fiziologice ale organismului, transformarea fiind mediată de sistemul nervos simpatic. Astfel, adipocitele albe pot fi transformate în adipocite brune prin expunerea la frig, transformarea inversă fiind de asemenea posibilă, evidențiată în cazul animalelor hrănite cu o dietă bogată în grăsimi [1,3,5]. La oameni, expunerea la frig este legată de o creștere a țesutului adipos brun, însă lunile de vară, sexul masculin, perturbarea activității tiroidiene, indicele de masă corporală crescut și diabetul zaharat sunt factori asociați cu o scădere a acestuia. Promovarea „brunificării” țesutului adipos alb este asociată cu sporirea consumului de energie și cu protejarea împotriva obezității. Mai mult, s-a găsit o legătură între expresia unei proteine cheie implicate în termogeneza din BAT și nivelurile serice ale trigliceridelor și HDL-colesterolului, indicând influența țesutului adipos brun asupra lipdelor serice [1,3,8,9].

Nivelul țesutului adipos brun scade cu vârsta, găsindu-se peste 50% dintre participanții unui studiu cu vârste între 20 și 30 de ani BAT-pozitivi, procentul scăzând sub 10% la indivizii peste 50 de ani. Mai mult, parametrii utilizați pentru caracterizarea adipozității, precum indicele de masă corporală, adipozitatea totală sau viscerală nu au suferit modificări semnificative odată cu înaintarea în vârstă la indivizii BAT-pozitivi, spre deosebire de cei BAT-negativi, la care s-au înregistrat creșteri semnificative ale acestor markeri [3,10].

ADIPOCITELE

Țesutul adipos este format din adipocite, dar și alte tipuri de celule denumite convențional “stroma vasculară” care conține preadipocite, celule endoteliale, fibroblaști, pericite, monocite, macrofage și alte tipuri celulare. Stroma vasculară are un rol complex în homeostazia țesutului adipos participând la angiogeneză, dar și la clearance-ul adipocitelor necrotice, precum și ca rezervor de celule stem pluripotente.

Adipocitul este o celulă particulară și unicădatorită faptului că picătura de grăsime – organelă a adipocitului – cuprinde mai mult de 95% din corpul celulei. Această picătură lipidică stochează trigliceridele care pot fi eliberate prin lipoliză, alăturându-se astfel procesului de sinteză a trigliceridelor. Deoarece picătura lipidică ocupă un volum atât de mare în interiorul celulei, creșterea depozitelor de lipide antrenează creșterea dimensiunii adipocitelor și astfel, dimensiunea adipocitelor poate varia de la 25 la 200 μm în diametru. Aceste celule se remodelează în timpul aportului caloric excesiv, ca mijloc de acomodare la depozitarea excesivă de trigliceride. Diferențierea adipocitelor este legată de receptorul nuclear peroxisome proliferator-activated γ (PPAR γ).

Adipogeneza sau expansiunea țesutului adipos se produce inițial prin creșterea nivelului trigliceridelor în adipocite și prin aceasta, creșterea dimensiunii medii a adipocitelor. De aceea, progresia spre starea de obezitate se asociază cu hipetrofia si hiperplazia țesutului adipos pentru a face față cererii crescute de depozitare a trigliceridelor. In a doua etapă se produce diferențierea de pre-adipocite din stroma vasculară cu creșterea capacitătii de depozitare.

Pe lângă funcția primară de stocare a energiei la care participă 95% din corpul adipocitului, restul de 5% din masa adipocitului, se dovedește a avea o activitate secretorie intensă, cu secreția de factori endocrini, autocrini și paracrini cunoscuți sub termenul de “adipokine”. Acești mediatori participă la reglarea de procese metabolice, iar efectele paracrine au impact asupra adipocitelor, sau asupra celorlalte tipuri de celule din țesutul adipos. La nivelul adipocitelor s-au identificat receptori care răspund la hormoni, citokine, factori de creștere și metaboliți. Numărul total de proteine identificate drept componente secretorii ale adipocitelor se apropie de 100 proteine distincte și se preconizează că lista va crește pe măsură ce metodele de analiză vor deveni mai sensibile.

Adipokinele sunt substanțe biologic active care interferă cu numeroase organe și sisteme, cum sunt: mușchiul scheletic, cortexul adrenal, creierul, ficatul, sistemul nervos simpatic, sistemul imun. Pe această cale adipokinele participă la reglarea apetitului și balanței energetice, imunității, sensibilității la insulină, a angiogenezei și tensiunii arteriale, a metabolismului lipidelor și homeostaziei, inflamația și ateroscleroza. Ele sunt implicate în geneza a importante stări patologice legate de metabolismul energetic, inflamație, bolile cardiovasculare, cancer, bolile infecțioase. În obezitate, creșterea volumului țesutului adipos și adipocitelor se asociază cu creșterea nivelului adipokinelor plasmatice, excepție făcând adiponectina care este scăzută în obezitate.

Principalii hormoni produși de adipocitele WAT sunt: leptina, adiponectina, rezistina, visfatina, retinol-binding protein 4 (RBP 4), PAI1. Leptina este un „adipostat” major care controlează aportul de alimente și promovează consumul energetic. În hipotalamus, stimulează peptidele anorexigene (proopiomelanocortin, transcriptori reglați de anfetamine și cocaine) și inhibă peptidele orexigene (neuropeptidul Y și proteina legată de gena agouti). Leptina reduce nivelul intracelular al lipidelor în mușchiul scheletic, ficat și celulele β pancreatice și astfel îmbunătățește sensibilitatea la insulină. În plus, leptina are activitate angiogenică, influențează structura vasculară și contribuie la tromboza arterială. În timpul postului, leptina scade rapid și mediază creșterea glucocorticoizilor și scăderea tiroxinei (T4 ), a hormonilor sexuali și a hormonului de creștere. Mai mult, deficitul de leptină este perceput ca o stare de post total care conduce la răspunsuri compensatorii pentru restabilirea balanței energetice, cum sunt: hiperfagia ulterioară postului, scăderea ratei metabolismului, modificări ale nivelelor hormonale și reducerea termogenezei. La persoanele obeze, apare „rezistența la leptină” care se referă la creșterea producției de leptină de către țesutul adipos în condițiile absenței unui răspuns periferic adecvat la aceasta. În plus, leptina în exces este restricționată, cu transportul deficitar al acesteia prin bariera hemato-encefalică și scăderea sensibilității la leptină în creier ceea ce antreneză acumularea excesivă de trigliceride în țesutul adipos, mușchi, ficat și pancreas, cu scăderea secreției și sensibilității la insulină.

Adiponectina este sintetizată aproape exclusiv în țesutul adipos alb și este prezentă în plasmă în concentrații mari (500-30000 μg/l). Adiponectina este implicată în metabolismul lipidic și glucidic, crescând sensibilitatea la insulină. Această adipokină are proprietăți antiaterogene prin inhibiția adeziunii monocitelor la celulele endoteliale, a transformării macrofagelor în celule spumoase și activarea celulelor endoteliale. Ea se corelează negativ cu rezistența la insulină, diabetul zaharat, obezitatea și sindromul metabolic. Supraalimentația activează căile inflamatorii producând un dezechilibru critic, cu reducerea expresiei adiponectinei. De aceea, în obezitate și insulino-rezistență, concentrația plasmatică de adiponectină este redusă, spre deosebire de toate celelate adipokine, a căror secreție este crescută. În schimb, creșterea concentrației plasmatice de adiponectină se asociză cu scăderea riscului de diabet tip 2 și infarct miocardic atât la pacienții non-diabetici cât și la diabetici (studii pe termen lung). Acest efect pare a fi mediat de acțiunea adiponectinei asupra HDL colesterol. Scăderea în greutate, restricția calorică și tratamentul cu tiazoladinedione (TZD) cresc nivelul plasmatic de adiponectină și nivelul tisular al genei acesteia în țesutul adipos.

Rezistina contribuie la scăderea sensibilității la insulină și induce rezistență la insulină.Rezistina antagonizează acțiunea insulinei în ficat, cu creșterea glicemiei postprandiale și scăderea toleranței la glucoză, favorizând insulino-rezistența. Astfel, rezistina poate contrabalansa efectele adiponectinei în ficat de sensibilizare la insulină. Obezitatea se asociază cu creșterea concentrațiilor circulante de rezistină, iar aceasta crește glicemia și concentrația de insulină și reduce răspunsul hipoglicemic la infuzia de insulină. Pe lângă efectele sale metabolice, rezistina ar putea fi implicată în procesele inflamatorii, demonstrându-se că induce expresia TNF-α și IL-6.

Tumor necrosis factor α (TNF-α) este sintetizat și secretat de adipocitele perivasculare și celulele stromei vasculare. Secreția sa se corelează cu BMI și hiperinsulinemia, în timp ce scăderea în greutate reduce nivelul de TNF-α. În obezitate, TNF-α este implicat în insulino-rezistență, iar neutralizarea sa îmbunătățește sensibilitatea la insulină. Efectele TNF-α asupra rezistenței la insulină au fost corelate cu mecanisme precum: stimularea eliberării de acizi grași liberi din adipocite, scăderea sintezei de adiponectină, creșterea secreției de leptină și alterarea semnalelor insulinei. TNF-α are și efecte locale prin inhibiția sintazei oxidului nitric endotelial (eNOS) cu scăderea producției de NO (vasodilatator puternic care mediază inclusiv acțiunea vasodilatatorie a insulinei); rezultă scăderea vasodilatației mediată de insulină cu scăderea fluxului sanghin muscular, contribuind și pe această cale la insulino-rezistență. Nivelul TNF-α crește în infecții, neoplazii, ischemia acută, fiind corelat cu riscul de evenimente coronariene recurente după un infarct miocardic și asocierea cu insuficiența cardiacă congestivă. Interleukina-6 (IL-6) este o citokină secretată de numeroase tipuri celulare cum sunt celulele imune, fibroblaști, celule endoteliale, mușchiul scheletic și țesutul adipos. Adipocitele și stroma vasculară secretă numai aprox. 10% din totalul de IL-6, iar adipozitatea omentală produce de trei ori mai mult IL-6 decât țesutul adipos subcutanat. În țesutul adipos din obezitate și în diabetul tip 2, IL-6 este crescută, asemănător cu TNF. IL-6 secretată în țesutul adipos pătrunde în circulație spre deosebire de TNF care acționează local. IL-6 are efecte multiple, de la inflamație la injuria tisulară și procesele de apărare celulară. IL-6 exercită efecte paracrine directe asupra adipocitelor cu creșterea leptinei, creșterea lipolizei, reducerea sintezei de glicogen hepatic dependentă de insulină și induce insulino-rezistență. La nivelul peretelui vascular, IL-6 favorizează proliferarea celulelor musculare netede, scăderea sensibilității locale la insulină prin inhibiția IRS-1 și favorizează angiogeneza. În plus, IL-6 participă la alterarea cascadei coagulării. La om, concentrația plasmatică a IL-6 se corelează pozitiv cu obezitatea și rezistența la insulină, iar nivelele crescute de IL-6 sunt predictori de diabet tip 2 și infarct miocardic. În schimb, scăderea în greutate reduce semnificativ nivelul plasmatic de IL-6 și din țesutul adipos.

Toate componentele sistemului se găsesc în adipocite, deși este posibil ca unele componente să fie captate din circulație.Creșterea aportului alimentar determină și o modificare a secreției de adipokine, sinteza acestora diferă la indivizii normoponderali față de cei supraponderali sau obezi, stabilindu-se o legătură între adipozitatea în exces și dezvoltarea maladiilor metabolice ce includ dislipidemia, rezistența la insulină, diabetul de tip 2 sau sindromul metabolic [2,5].

Pe lângă efectele lor endocrine, adipokinele prezintă și efecte para/autocrine, influențând dezvoltarea adipocitară. Acestea pot influența distribuția grăsimilor, funcțiile adipocitare și extinderea țesutului adipos alb. Mai mult, moleculele sintetizate de adipocite sau de alte celule din țesutul adipos, cum ar fi macrofagele, pot influența tensiunea arterială, sistemul imunitar, metabolismul lipoproteinelor serice, homeostazia vasculară, angiogeneza sau metabolismul carbohidraților [2,4].

Funcțiile și dinamica țesutului adipos

Rolul tradițional atribuit țesutului adipos era considerat acela de depozitare a energiei sub forma acizilor grași, aceștia putând fi eliberați pentru nevoile energetice. Începând din anii ’80 s-au acumulat numeroase date care demonstrau faptul că adipocitele secretă o serie de factori în interrelație cu căile și funcțiile metabolice. O nouă perspectivă asupra țesutului adipos s-a datorat descoperirii leptinei și adiponectinei, iar ulterior a altor proteine specifice țesutului adipos, având activitate hormonală, autocrină sau paracrină.

Astăzi se cunoaște faptul că rolul țesutului adipos este extrem de complex: se presupune că în timpul evoluției, țesutul adipos a dobândit un rol intermediar între

• statusul nutrițional și funcții ale organismului precum apetitul, creșterea, metabolismul și uneori fertilitatea,
• homeostazia normală a glucozei, fiind implicat și în procesele inflamatorii;
• țesutul adipos excesiv induce creșterea biosintezei de estrogeni și de aceea adipozitatea este considerată ca un ovar accesoriu.

Funcțiile clasice ale țesutului adipos sunt:

1. protecție mecanică

1. izolare termică

1. depozitare a rezervelor energetice ale organismului [2]. În timpul perioadelor de alimentare, excesul este depozitat în adipocite sub formă de trigliceride, iar în timpul perioadelor de post sau de reducere a alimentării, rezervele de lipide sunt mobilizate, ajungând la ficat, mușchi sau la țesutul adipos brun [1,2,6]. Țesutul adipos alb servește drept rezervă energetică, fiind sediul principal al depozitării energiei sub formă de lipide: adipocitele WAT stochează acizi grași proveniți din alimentație sau din ficat și îi transformă în trigliceride (lipogeneza), iar în anumite condiții, utilizează depozitele de trigliceride transformandu-le in acizi grași (lipoliza). Procesul de lipoliză intervine atunci cand rezervele de glucide sunt epuizate prin post, efort fizic, expunere la frig sau diabet sever.

1. Pe lângă rolurile clasice, țesutul adipos prezintă și o importantă funcție endocrină, fiind sediul sintezei mai multor molecule biologic active precum:

• hormonii steroizi (estrogeni, testosteron, progesteron).Cantitatea de hormoni steroizi produsă este neglijabilă având în vedere nivelurile serice normale ale acestora, însă ei induc efecte paracrine, acționând asupra celulelor apropiate. Mai mult decât atât, în cazul indivizilor obezi sau postmenopauză/andropauză, sinteza hormonilor steroizi la nivel adipocitar poate determina și efecte endocrine, influențând semnificativ concentrațiile sangvine ale acestora [5].

• adipokinele (leptina, adiponectina, rezistina etc.) [2,5]. Adipokinele sunt molecule sintetizate la nivelul țesutului adipos cu rol reglator asupra proceselor metabolice. Prin adipokine, țesutul adipos interacționează cu diverse organe, precum ficatul, creierul sau cu sistemul imunitar [2,6]. Dintre acestea, leptina este numită „hormonul sațietății” și grelina „hormonul foamei”, fiind implicate în reglarea apetitului, iar adiponectina este implicată în reglarea sensibilătății la glucoză și oxidarea acizilor grași, pe când visfatina prezintă o activitate de tip insulină (Tabel I) [5].

Dezvoltarea țesutul adipos este controlată de mai mulți factori:

• genetici,
• de mediu
• farmacologici, fiind un proces bine reglat ce nu depinde strict numai de comportamentul alimentar. Cu toate acestea, este sensibil la modificările nutriționale, nivelurile insulinei influențându-i activitatea, și la cele nervoase, răspunzând stimulării adrenale. Astfel, țesutul adipos intervine în reglarea comportamentului alimentar și a consumului de energie, fiind implicat în menținerea homeostaziei energetice [1,2,6].

Depășirea capacității de stocare adipocitară determină stocarea nutrienților la nivelul altor organe (ficat, mușchi, inimă sau pancreas). În mod fiziologic, acestea nu sunt pregătite pentru stocarea lipidelor și astfel pot să apară reacții toxice. Afectarea organului depinde de durata excesului alimentar și de capacitatea de adaptare a acestuia privind transportul și stocarea grăsimilor.

Dintre tipurile de lipide, trigliceridele sunt considerate a avea lipotoxicitatea cea mai mare. Nivelul seric al acestora este un bun indicator al excesului de lipide ce trebuie procesat și stocat la nivelul ficatului. Acumularea acestora la nivel hepatic și muscular este corelată cu apariția rezistenței la insulină.

Astfel, pe lângă rolul de depozitare a lipidelor, țesutul adipos joacă un rol important și în metabolismul glucozei. Scăderea preluării glucozei de către adipocite sub influența insulinei și modificare a producției de adipokine ca efect al supraalimentării, pot conduce la scăderea sensibilității la glucoză și instalarea rezistenței la insulină [2].

Rezistența la insulină este un factor cheie în dezvoltarea patologiilor metabolice la indivizii obezi, întrucât aceasta este implicată în dezvoltarea dislipidemiei, cu apariția unui profil protrombotic și proinflamator. Relația dintre obezitate și maladiile cardiometabolice este una complexă, 10-40% dintre pacienții obezi sunt în limite normale din punct de vedere al valorilor tensiunii arteriale, sensibilității la insulină și profilului lipidic, iar multe modificări metabolice legate de obezitate sunt întâlnite și la indivizii cu un indice de masă corporală normal. Astfel, adipozitatea, și nu indicele de masă corporală, poate fi un parametru mai fidel de apreciere a riscului metabolic. Mai mult decât atât, distribuția țesutului adipos este foarte importantă [5].

Țesutul adipos poate fi împărțit în trei tipuri, în funcție de localizare sa:

• un țesut gras visceral (intraperitoneal) și
• două tipuri de țesut adipos subcutanat, distribuit în partea superioară sau în partea inferioară a corpului [11].

Țesutul gras de la nivel abdominal se găsește în mare parte la nivel visceral în cazul bărbaților și subcutanat în cazul femeilor.Cel mai adesea, grăsimea viscerală are consecințe metabolice nefaste [11]. Cu toate acestea, disfuncția țesutului adipos subcutanat de la nivel abdominal este corelată cu dezvoltarea rezistenței la insulină și cu dezechilibrele metabolice[4].

Adipocitele subcutanate disfuncționale sunt caracterizate de inflamație, hipertrofie indusă de supraalimentare alături de o diminuare a adipogenezei și de o capacitate angiogenică scăzută. Astfel, țesutul devine incapabil să se dezvolte normal și să își îndeplinească funcția de stocare, lipidele fiind trimise către alte țesuturi (ficat, mușchi, inimă), determinînd o scădere a preluării de glucoză și perturbând procese metabolice normale [4,5]. Pe de altă parte, țesutul adipos subcutanat din partea inferioară a corpului prezintă un efect protector, existând diferențe funcționale semnificative față de grăsimea de la nivel abdominal. Depozitele adipoase crescute la acest nivel fiind asociate cu un profil cardiometabolic pozitiv și cu un risc scăzut de dezvoltare a afecțiunilor metabolice asociate obezității [4,11].

Concluzii

Rolul țesutului adipos ca o sursă importantă de mediatori în stroma organelor gazdă și funcția sa ca glandă endocrină este în prezent unanim admis.

• Țesutul adipos, în întregul său, poate reprezenta o proporție semnificativă din greutatea totală a corpului și de aceea este dificil de ignorat contribuția sa la secreția de proteine plasmatice.
• În plus, datorită răspândirii în diferite zone ale corpului, straturile de adipozitate pot constitui adevărate “miniorgane” secretorii.
• Datorită numărului mare de adipokine identificate până în prezent, WAT este integrat în mecanismele fiziologice interconectate la multiple organe și sisteme metabolice.
• Unele adipokine ca leptina și adiponectina au efecte benefice asupra balanței energetice, asupra acțiunii insulinei și sistemului vascular. În schimb, producția excesivă a altor adipokine are efecte profund nefavorabile: TNF-α, IL-6 sau rezistina pot deteriora acțiunea insulinei, iar angiotensinogenul și PAI-1 participă la complicațiile vasculare legate de obezitate.

Pornind de la datele acumulate, în prezent se studiază noi ținte terapeutice cu perspectiva sintezei de droguri adresate factorilor secretați de țesutul adipos sau receptorilor acestora cu efecte asupra sensibilității la insulină și efecte antiaterosclerotice. Astfel, aceste droguri ar putea aduce beneficii terapeutice importante în patologia asociată obezității.

În concluzie, țesutul adipos este mult mai complex decât este considerat în mod obișnuit, acesta având implicații metabolice importante. Dezvoltarea tipurilor de țesut adipos și distribuția acestora la nivelul organismului sunt controlate de factori genetici, farmacologici și mai ales de stilul de viață, iar perturbarea funcției adipocitare normale duce la o creștere a riscului de dezvoltare a afecțiunilor metabolice cronice.

Bibliografie:

1. Fenzl A, Kiefer FW. Brown adipose tissue and thermogenesis. Horm Mol Biol Clin Investig. Jul;19(1):25-37.

2. Sethi JK, Vidal-Puig AJ. Thematic review series: adipocyte biology. Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. J Lipid Res. 2007 Jun;48(6):1253-62.

3. Chechi K, Nedergaard J, Richard D. Brown adipose tissue as an anti-obesity tissue in humans. Obes Rev. Feb;15(2):92-106.

4. Patel P, Abate N. Body fat distribution and insulin resistance. Nutrients. Jun 05;5(6):2019-27.

5. Lapeire L, Denys H, Cocquyt V, De Wever O. When fat becomes an ally of the enemy: adipose tissue as collaborator in human breast cancer. Horm Mol Biol Clin Investig. Jul;23(1):21-38.

6. Esteve Rafols M. Adipose tissue: cell heterogeneity and functional diversity. Endocrinol Nutr. Feb;61(2):100-12.

7. Ouellet V, Labbe SM, Blondin DP, Phoenix S, Guerin B, Haman F, et al. Brown adipose tissue oxidative metabolism contributes to energy expenditure during acute cold exposure in humans. J Clin Invest. Feb;122(2):545-52.

8. Ouellet V, Routhier-Labadie A, Bellemare W, Lakhal-Chaieb L, Turcotte E, Carpentier AC, et al. Outdoor temperature, age, sex, body mass index, and diabetic status determine the prevalence, mass, and glucose-uptake activity of 18F-FDG-detected BAT in humans. J Clin Endocrinol Metab. Jan;96(1):192-9.

9. Orava J, Nuutila P, Lidell ME, Oikonen V, Noponen T, Viljanen T, et al. Different metabolic responses of human brown adipose tissue to activation by cold and insulin. Cell Metab. Aug 03;14(2):272-9.

10. Yoneshiro T, Aita S, Matsushita M, Okamatsu-Ogura Y, Kameya T, Kawai Y, et al. Age-related decrease in cold-activated brown adipose tissue and accumulation of body fat in healthy humans. Obesity (Silver Spring). Sep;19(9):1755-60.

11. Grundy SM. Adipose tissue and metabolic syndrome: too much, too little or neither. Eur J Clin Invest. Nov;45(11):1209-17.. 1. Nils Halberg, Ingrid Wernstedt, PhD, and Philipp E. Scherer, PhD The Adipocyte as an Endocrine Cell, Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37(3): 753. 2. Ahima RS. Adipose tissue as an endocrine organ. Obesity, 2006; 14 (Suppl 5):242S–249S. 3. Nawrocki AR, Scherer PE. Keynote review: the adipocyte as a drug discovery target. Drug Discov Today. 2005;10:1219–1230. 4. Scherer PE. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ. Diabetes. 2006;55:1537–1545. 5. Trayhurn P. Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat. Acta Physiol Scand. 2005;184:285–293. 6. Alvarez-Llamas G, Szalowska E, de Vries MP, Weening D, Landman K, Hoek A, Wolffenbuttel BH, Roelofsen H, Vonk RJ. Characterization of the human visceral adipose tissue secretome. Mol Cell Proteomics. 2007;6:589–600. 7. Chen X, Cushman SW, Pannell LK, Hess S. Quantitative proteomic analysis of the secretory proteins from rat adipose cells using a 2D liquid chromatography-MS/MS approach. J Proteome Res. 2005;4:570–577. 8. Klimcakova E, Moro C, Mazzucotelli A, Lolmede K, Viguerie N, Galitzky J, Stich V, Langin D. Profiling of adipokines secreted from human subcutaneous adipose tissue in response to PPAR agonists. Biochem Biophys Res Commun. 2007;358:897–902. 9. Kratchmarova I, Kalume DE, Blagoev B, Scherer PE, Podtelejnikov AV, Molina H, Bickel PE, Andersen JS, Fernandez MM, Bunkenborg J, Roepstorff P, Kristiansen K, Lodish HF, Mann M, Pandey A. A proteomic approach for identification of secreted proteins during the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes to adipocytes. Mol Cell Proteomics. 2002;1:213–222. 10. Wang P, Mariman E, Keijer J, Bouwman F, Noben JP, Robben J, Renes J. Profiling of the secreted proteins during 3T3-L1 adipocyte differentiation leads to the identification of novel adipokines. Cell Mol Life Sci. 2004;61:2405–2417. 11. Joan Villarroya , Rubén Cereijo , Francesc Villarroya , An endocrine role for brown adipose tissue? American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 2013; Vol 305, no. 5, E567-E572. 12. Trayhurn P, Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat, Acta Physiol Scand, 2006; 184(4):285-293. 13. Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR, Adipose tissue as an endocrine organ, Moll. Cel. Endocrinol, 2010;316(2):129-139. 14. Antuna-Puente B, Feve B, Fellahi S, Bastard JP, Adipokines: the missing link between insulin resistance in obesity, Diabetes Metab, 2008;34(1):2-11. 15. Bulcao C, Ferreira SR, Giuffrida FM, Ribeiro-Filho FF, The new adipose tissue and adipocytokines, Curr Diabetes Rev, 2006;2(1):19-28. 16. Trayhurn P, Wood IS, Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity, Biochem Soc Trans, 2005; 33(5):1078-81. 17. Ping Wang, The secretory function of adypocites in the physiology of white adipose tissue, Journal of Cellular Physiology, 2008;216(1):3-13. 18. Rondinone CM, Adipocyte-derived hormones, cytokines and mediators, Endocrine, 2006;29(1):81-90. 19. Katja Rabe, Michael Lehrke, Klaus G Parhofer, Uli C Broedl, Adipokines and insulin resistance, Mol Med, 2008;14(11-12): 741-751. 20. Pedro Saddi-Rosa, Carolina SV Oliveira, Fernando MA Giuffrida, Andre F Reis, Visfatin, glucose metabolism and vascular disease: a review of evidence, Diabetol Metab Syndr. 2010;2:21. 21. Yasuyuki Nakamura, Hirotsugu Ueshima, Nagako Okuda, Katsuyuki Miura, Yoshikuni Kita, Tomonori Okamura, Akira Okayama, Sohel R. Choudhury, Beatriz Rodriguez, Kamal H. Masaki, Jeremiah Stamler, Relation of Serum Leptin and Adiponectin Level to Serum C-Reactive Protein: The INTERLIPID Study, International Journal of Vascular Medicine, 2013. 22. Gunawardana SC, Piston DW. Reversal of type 1 diabetes in mice by brown adipose tissue transplant. Diabetes, 2012; 61: 674–682. 23. Hamann A, Flier JS, Lowell BB. Decreased brown fat markedly enhances susceptibility to diet-induced obesity, diabetes, and hyperlipidemia. Endocrinology, 1996; 137: 21–29. 24. Hondares E, Iglesias R, Giralt A, Gonzalez FJ, Giralt M, Mampel T, Villarroya F. Thermogenic activation induces FGF21 expression and release in brown adipose tissue. J Biol Chem, 2011; 286: 12983–12992. 25. M Guerre-Millo, Adipose tissue and adipokines: for better or worse, Diabetes Metab, 2004; 30: 13-19.

Revista Societatii de Medicina Interna

https://www.creative-diagnostics.com/adipocytokine-signaling-pathway.htm

https://www.revistagalenus.ro/practica-medicala/tesutul-adipos-tipuri-si-functii/